癌症调理新但愿！Science：遗弃癌细胞中过剩染色体可凝视肿瘤孕育！

染色体拷贝数变化，也称为非整倍体，是肿瘤基因组广泛存在的特征。诚然非整倍体在癌症中的广泛存在已有一个多世纪的历史，但非整倍体在肿瘤发展中的作用仍然存在争议。在昔时的40年里，癌症盘问东说念主员通过使用分子遗传学的法式器具，包括基因的过抒发、敲低和突变等技能，来潜入了解好多单个癌基因或抑癌基因的作用，举例，KRAS和TP53等基因的生物学功能的发达就离不开单基因的操作，与此同期，在对单个癌症基因的盘问中，科研东说念主员发现了一种被称为“癌基因成瘾”的风光，也即其中单个癌基因的丢失或扼制足以扼制癌症发生或发展。举例，KRAS突变导致胰腺癌的发展，况兼在“KRAS成瘾”胰腺肿瘤中使KRAS的抒发着落会拒接孕育并触发细胞凋一火。

可是，现存的单基因操作秩序无法了解同期影响数百个基因后，在染色体法式上会发生哪些变化。之前咱们还不明晰从东说念主类癌细胞中遗弃特定非整倍体染色体的效果。但是，现存的癌症基因组测序名堂也曾揭示了在东说念主类肿瘤中不雅察到的非整倍性花样并不是十足立时和杂沓的，事实上，像染色体1q和8q（1号和8号染色体的长臂）数目加多这么的特定事件比咱们预期发生的愈加鄙俚。这种非立时性的非整倍性染色体的出现是否也能代表一种癌症“成瘾”的风光呢？倘要是的话，基于现存的单基因分析本事又若何兑现染色体法式上的遗传学扰动呢？

有东说念主作念到了这少许，2023年7月6日，来自耶鲁大学医学院的盘问团队在Science上发表了一篇题为Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers的盘问著作，在这项使命中，盘问东说念主员继承了一种染色体工程的战略靶向遗弃了过剩的染色体，遣闲适现这会挫伤癌症的发展。这也诠释，继承性地靶向至极的染色体可能会为调理癌症提供一种新阶梯。

为了测定是哪些特定染色体数目在癌症发展早期加多，盘问东说念主员用各类本肿瘤测序数据来详情癌症进化中体细胞拷贝数变调（SCNA）的相对时辰，作家要点探访了乳腺癌和玄色素瘤细胞中染色体数的变化，值得肃肃的是，染色体1q的身影当先浮出水面，其数目的加多是乳腺癌进化中发生的第一次拷贝数变调，这些加多亦然玄色素瘤进化中的第一个变调。正如前东说念主在致癌点突变中不雅察到的那样，特定的染色体加多以一定的时辰轨则发生，作家考虑在肿瘤发生早期握续得到的非整倍性可能会增强癌症的相宜性。除此除外，高水平的非整倍性鄙俚与癌症患者预后不良关系，特定的染色体数加多事件，十分是波及染色体1q区域，是疾病进展风险的可靠泛癌标识物。

为了进行与非整倍体的可比测定，盘问东说念主员创建了一组统称为ReDACT(Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting)的秩序，也即使用CRISPR靶向复原非整倍体细胞，使其再行变为二倍体细胞（图一）。通过这种秩序，盘问东说念主员告捷创建了失去特定非整倍体染色体的东说念主类细胞系。

图一：染色体臂靶向缺失的染色体工程战略1

当然，在创建了这么的本事后，作家当先情切的即是染色体1q的非整倍性，在靶向遗弃非整倍体的玄色素瘤细胞系、胃癌细胞系和卵巢癌细胞系中，1q的缺失使染色体1q上编码的基因在RNA水平上平均镌汰了26%，在卵白质水平上镌汰了21%（图二C），这些拆伙标明，染色体丢失导致编码在非整倍体染色体上的基因的多半下调，况兼，失去了1q的癌细胞恶性孕育的速率彰着被扼制（图二D）。

图二：丢失染色体1q-非整倍体的表型效应1

为了进一步盘问率领非整倍体丢失的效果，作家使用ReDACT从A2058玄色素瘤细胞中遗弃了7p或8q染色体的非整倍性，正如预期的那样，7p或8q的缺失导致受影响染色体上编码的基因抒发镌汰。裸鼠的7p和8q二倍体癌细胞皮下植瘤造模表示，7p或8q非整倍体的丧失导致肿瘤孕育的截止镌汰（图3D）。在测定拆伙时，野生型肿瘤平均比7p或8q二倍体细胞造成的肿瘤大两倍，而A2058野生型和1q二体肿瘤之间的各异为30倍（图3E）。总的来说，这些拆伙标明，与7p或8q染色体的多倍体性比较，玄色素瘤细胞对1q多倍体性说明出更猛经过的“成瘾”，染色体1q的进攻性当然显而易见。

图三：裸鼠皮下植瘤造模对比1

另外，作家还初步揭示了染色体1q非整倍性成瘾的生物学机制。RNA-seq以及卵白免疫印章瓜分析技能标明，染色体1q多倍体扼制p53信号传导，遗弃这种多倍体至少部分不错通过触发p53激活来拮抗恶性孕育。同期，位于染色体1q上的MDM4不错扼制p53的信号传导。

在了解了非整倍性成瘾这一风光以后，盘问东说念主员并莫得停步于此，基于癌基因成瘾假说是在癌症中使用靶向调理的想法基础，作家团队也在筹商非整倍体是否也可能代表某些癌症的瑕疵？果如其言，继承性作用于多倍体细胞的化合物不错用来拒接恶性的非整倍体细胞的孕育，这好像就建议了这些“非整倍体成瘾性”有望被靶向作用匡助树立新式癌症调感性战略。

参考文件：

1. Vishruth Girish et al. ,Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers.Science0,

eadg4521DOI:10.1126/science.adg4521

撰文 | 之予

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